抑癌还是促癌？Science揭示γδT细胞对大肠癌的双面作用 | 热心肠日报
今天是第2238期日报。
Science：γδ T细胞对大肠癌的“双刃剑”作用
Science[IF:63.714]
① 分析结直肠癌（CRC）患者和模型小鼠的样本表明，非肿瘤或癌变前结肠组织中的γδ T细胞主要呈现抗肿瘤的细胞毒性特征（如产IFNγ），而肿瘤中富集的γδ T细胞则以促肿瘤特征为主（如表达IL-17和PD-1）；② 这些相反的功能特征与γδ T细胞所用的T细胞受体有关：肠上皮常驻的抗肿瘤亚群主要是Vγ1+和Vγ7+，而肿瘤中浸润的促肿瘤亚群主要是Vγ4+和Vγ6+；③ 小鼠基因敲除和抗体靶向实验证实了这两类γδ T细胞分别对CRC有保护和加剧的作用，其中Vγ6+细胞的扩增依赖于菌群，且Vγ4+和Vγ6+细胞具有冗余的促CRC作用。
TCR-Vγδ usage distinguishes protumor from antitumor intestinal γδ T cell subsets
07-14, doi: 10.1126/science.abj8695
【主编评语】肠道γδ T细胞是一类上皮内淋巴细胞，在维持肠道稳态中发挥重要作用。这些细胞也存在于结直肠癌（CRC）中，但其在CRC疾病进展中的作用尚不完全明确。Science近期发表的美国洛克菲勒大学Daniel Mucida团队的研究，在这一问题上取得了新突破。该研究发现，正常肠上皮中的γδ T细胞和CRC肿瘤中的γδ T细胞之间有着巨大的分子特征差异，并且对CRC进展发挥相反作用——正常上皮组织中的γδ T细胞发挥抗肿瘤作用，而在肿瘤中富集的γδ T细胞则大部分“叛变”为癌症推手，这种截然相反的细胞功能与使用的T细胞受体的变化有关。（@mildbreeze）
黄子隽+于君Nature子刊：PCSK9可作为APC/KRAS突变型大肠癌的治疗靶点
Nature Communications[IF:17.694]
① 利用CRC患者队列、细胞系及转基因小鼠，发现APC/KRAS突变型CRC中，胆固醇从头生物合成，并积累中间产物焦磷酸香叶酯（GGPP）；② PCSK9在胆固醇相关基因中上调最高，缺失PCSK9可抑制APC/KRAS突变型CRC细胞的生长，而过表达PCSK9可诱导肿瘤发生；③ 机制上，PCSK9抑制胆固醇摄取，诱导胆固醇从头生物合成并积累GGPP，GGPP可激活KRAS/MEK/ERK信号轴，从而促进细胞生长；④ PCSK9抑制剂可抑制APC/KRAS突变型CRC，与辛伐他汀联用效果更佳。
The cholesterol uptake regulator PCSK9 promotes and is a therapeutic target in APC/KRAS-mutant colorectal cancer
07-08, doi: 10.1038/s41467-022-31663-z
【主编评语】结直肠癌（CRC）是全球第三大常见癌症，其中APC/KRAS突变型CRC的治疗靶标未知。近日，香港中文大学黄子隽、于君与团队在Nature Communications发表研究，胆固醇稳态调控因子PCSK9通过GGPP-KRAS/MEK/ERK轴促进APC/KRAS突变型CRC，因此PCSK9可作为APC/KRAS突变型CRC的治疗靶点。（@圆圈儿）
JAMA子刊：现有证据更支持植物基饮食而非生酮饮食用于防治肿瘤（综述）
JAMA Oncology[IF:33.006]
① 天然植物基饮食（WFPBD）可减低癌症发生率且是被膳食指南推荐的一种方法，同时生酮饮食(KD)对肿瘤的潜在防治作用也得到关注；② 两种饮食均可减重，减轻炎症和降低胰岛素水平，WFPBD防治癌症的机制包括膳食纤维、植物化学物质、丁酸水平的增加以及IGF-1水平的降低，而KD通过升高β羟丁酸水平发挥潜在的抗癌作用；③ 目前的研究数据支持WFPBD而非KD作为降低癌症风险的生活方式的一部分；④ 目前尚无经过严格证明的饮食方案可以用于治疗癌症。
Plant-Based and Ketogenic Diets As Diverging Paths to Address Cancer A Review
07-07, doi: 10.1001/jamaoncol.2022.1769
【主编评语】大量证据表明，饮食与癌症结局相关。近期发表于JAMA Oncology的一篇综述表明，相比生酮饮食（KD）现有数据更支持天然植物基饮食（WFPBD）对癌症的预防和控制，虽然还需要更多验证性的前瞻性试验。WFPBD是公认的、普遍推荐的健康生活方式习惯的一部分，坚持WFPBD与降低癌症风险有关，并已被证明对改善心血管疾病、糖尿病、体重和身体组成有好处。相比之下，较少数据支持KD作为防治癌症的常规饮食方案，除了在PIK3CA突变性肿瘤等特定肿瘤中可能有一定效果，而且有研究发现KD与LDL-C水平和疲劳惯性评分有关，长期坚持KD可能增加心血管疾病风险。注：WFPBD强调最大限度地增加营养密集的植物食品，最大限度地减少加工食品、油脂和动物食品，它是低限度加工、低脂、中-高碳水化合物的饮食，而KD旨在促进脂肪酸产生酮体，通常是摄入极低的碳水化合物（约占5%卡路里）、高脂肪（约75%卡路里）和适度的蛋白质（约20%卡路里）。（@注册营养师陈彬林）
国内团队：菌群代谢物没食子酸调节Treg，增强癌症免疫治疗
Journal for ImmunoTherapy of Cancer[IF:12.469]
① 筛选2640个化合物，发现肠道微生物代谢物没食子酸通过下调去泛素酶Usp21的基因转录，诱导生成Th1样的Foxp3低表达的Treg；② 机制上，没食子酸通过抑制STAT3磷酸化，减少p-STAT3结合至Usp21的基因启动子，来抑制Usp21的表达及其对Foxp3和PD-L1的稳定作用，从而削弱Treg的免疫抑制功能，并促进CD8+ T细胞产生IFN-γ，进而发挥抗肿瘤作用；③ 没食子酸通过诱导Th1样的Foxp3低PD-L1低的Treg，增强抗PD-1抗体对小鼠皮下肿瘤和结直肠癌的疗效。
Gallic acid induces T-helper-1-like Treg cells and strengthens immune checkpoint blockade efficacy
07-11, doi: 10.1136/jitc-2021-004037
【主编评语】Foxp3+调节性T细胞（Treg）通过形成抑制性肿瘤微环境来促进肿瘤免疫逃逸。因此，靶向Treg的策略可能有助于增强免疫检查点阻断（ICB）对癌症的疗效。Journal for ImmunoTherapy of Cancer近期发表了上海交通大学医学院李斌团队的研究，发现没食子酸可通过降低STAT3磷酸化来抑制Usp21基因表达，从而降低Foxp3和PD-L1的蛋白质稳定性，导致免疫抑制性的Treg变为有抗肿瘤作用的Th1样Treg，并在结直肠癌小鼠模型中证实了没食子酸对ICB的增强作用。（@mildbreeze）
抗生素或影响益生菌对PD-1治疗预后的预测
European Journal of Cancer[IF:10.002]
① 基于基线皮质醇、质子泵抑制剂和抗生素计算的药物评分用来评估PD-1治疗晚期非小细胞肺癌患者的预后，并评估益生菌对评分诊断能力及与抗生素相互作用对生存率的影响；② 纳入293名患者，评分低、中和高风险患者总体生存率有显著差异，但诊断能力有限，对无进展生存率无显著影响；③ 给联合抗生素和益生菌赋值0评分时，适应性评分低、中和高风险患者中位总体生存时间为19.6、13.1和3.7个月，诊断能力相似，且无进展生存率升高。
Antibiotic-dependent effect of probiotics in patients with non-small cell lung cancer treated with PD-1 checkpoint blockade
06-30, doi: 10.1016/j.ejca.2022.06.002
【主编评语】European Journal of Cancer近期发表的文章，通过分析晚期非小细胞肺癌患者（NSCLC）接受PD-1治疗的临床数据，发现抗生素会影响益生菌对治疗预后的预测。提示我们不同种族的人群中，联合用药和益生菌的效果需要进一步调查。（@章台柳）
方念+陈廷涛：动物双歧杆菌乳亚种MH-02有助于结直肠息肉切除术后恢复
Frontiers in Immunology[IF:8.786]
① 纳入100名结直肠息肉切除术患者，随机分配48名使用动物双歧杆菌乳亚种MH-02治疗，另52名使用安慰剂对照；② 两组平均术后症状评分无显著差异，息肉大小和术前症状是影响该评分的主要因素；③ MH-02可显著改善排便困难，缩短肠道功能恢复时间；④ MH-02有助于恢复肠道菌群的多样性，并增加双歧杆菌属、罗斯氏菌属、Gemmiger、Blautia和瘤胃球菌属的相对丰度，降低梭菌属的相对丰度。⑤ MH-02有助于结直肠息肉切除患者术后的肠道功能恢复。
Improvement Effect of Bifidobacterium animalis subsp. lactis MH-02 in Patients Receiving Resection of Colorectal Polyps: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial
06-27, doi: 10.3389/fimmu.2022.940500
【主编评语】南昌大学的方念、陈廷涛与团队，近期在Frontiers in Immunology发表一项随机、双盲、安慰剂对照试验，表明动物双歧杆菌乳亚种MH-02对结直肠息肉切除术患者的术后恢复有一定的促进作用，包括改善排便、恢复肠道功能和菌群多样性。（@mildbreeze）
国内团队JAMA子刊：鼻咽癌患者的瘤内细菌负荷可作为预后指标
JAMA Oncology[IF:33.006]
① 回顾性收集我国2家医院的802例确诊鼻咽癌（NPC）的活检样本；② NPC组织中存在菌群，且以棒状杆菌属和葡萄球菌属为主；③ 与瘤内细菌负荷低的NPC患者相比，细菌负荷高的患者的无病生存率、无远端转移生存率和总生存率都显著降低，这种关联在训练队列（n=241）、内部（n=233）和外部验证队列（n=232）中一致；④ 单核苷酸变异分析显示鼻咽菌群是NPC瘤内细菌的主要来源；⑤ 转录组和数字病理学分析表明，较高的瘤内细菌负荷与T细胞浸润呈负相关。
Association of Intratumoral Microbiota With Prognosis in Patients With Nasopharyngeal Carcinoma From 2 Hospitals in China
07-14, doi: 10.1001/jamaoncol.2022.2810
【主编评语】JAMA Oncology近期发表了中山大学肿瘤防治中心柳娜团队的研究，纳入802名鼻咽癌患者，分析了瘤内菌群与患者预后的关联，表明瘤内细菌负荷可作为鼻咽癌患者的预后指标，对于患者分层和临床决策有潜在的指导意义。（@mildbreeze）
空间宏转录组学分析肺癌的瘤内菌群
Journal for ImmunoTherapy of Cancer[IF:12.469]
① 开发一种空间宏转录组学方法，同步检测宿主基因表达和3类微生物标志物（细菌、真菌和巨细胞病毒），用该方法分析12名早期肺癌患者肿瘤样本；② 与T细胞、巨噬细胞、其他免疫细胞和基质相比，肿瘤细胞中的细菌负荷更高；③ 从肿瘤旁正常肺组织、三级淋巴结构、肿瘤细胞到气道，细菌负荷逐渐增加，提示瘤内细菌可能主要来自气道；④ 瘤内细菌负荷与促癌的β-catenin表达水平正相关，也与特定T细胞亚群丰度、肿瘤组织学亚型、吸烟情况有关。
Spatial meta-transcriptomics reveal associations of intratumor bacteria burden with lung cancer cells showing a distinct oncogenic signature
07-06, doi: 10.1136/jitc-2022-004698
【主编评语】瘤内菌群影响肺癌的肿瘤发生和治疗反应，然而尚不清楚瘤内菌群在肿瘤微环境中的空间分布和与宿主细胞的互作。Journal for ImmunoTherapy of Cancer近期发表的这项研究采用一种空间宏转录组学方法，对这一问题进行了探索，发现瘤内细菌主要在肿瘤细胞中富集，并与多种致癌途径相关，提示减少瘤内细菌负荷可能有助于改善肺癌治疗。（@mildbreeze）
胃癌中的菌群特征
Annals of Surgery[IF:13.787]
① 纳入2个癌症队列中的520例胃癌样本，分析癌旁非病变组织和癌组织中的菌群组成；② 与非癌变样本相比，胃癌组织中微生物多样性显著降低，且螺杆菌属、乳杆菌属、链球菌属、普氏菌属和拟杆菌属显著富集，校正协变量后，除拟杆菌属外的其他菌属的富集仍然显著；③ 与其他分子亚型相比，高微卫星不稳定性的胃癌中的富集菌属存在差异（乳杆菌属、链球菌属、普雷沃菌属、具核梭杆菌属、月单胞菌属和卟啉单胞菌属富集）。
A Novel Microbiome Signature in Gastric Cancer: A Two Independent Cohort Retrospective Analysis
07-13, doi: 10.1097/SLA.0000000000005587
【主编评语】胃癌中，幽门螺杆菌是公认的一级致癌物。然而，肿瘤内菌群中的其他微生物在胃癌的发生发展中可能也有重要作用。Annals of Surgery发表的这项研究，描述了胃癌中的菌群特征，并鉴定出不同胃癌分子亚型之间的菌群差异。（@mildbreeze）
感谢本期日报的创作者：mildbreeze，芥末，Rustypotatis，Akkk，WK红叶
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